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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
提前还房贷要排队到4月！“没想到还钱比借钱难”******
【民生调查局】
编者按： 这里是民生调查局，见人所未见，调查民生之变。关注你想关注的、你没关注的，调查你想看的、未看到的。中新网2月3日电(中新财经记者 左宇坤)借钱的人准备好了钱想还款，却还得排队等消息，怎么回事？
伴随着多地频繁调整首套房贷款利率，房贷进入低利率区间，不少贷款买房人开始考虑提前还款。“提前还房贷”为何能屡掀高潮？又是否真的合适？
排队到4月，提前还房贷热度高
“我在去年年底预约了提前还贷，当时最快只能选一个月之后的。现在一个月过去了审批还没通过，我打电话问银行，说是去年10月的申请还没处理完呢，我估计要排到4月。”
“我在2022年10月提前还过一次房贷，当时一年有三次申请机会，只要月初在手机上操作一下就好了。现在不仅要给银行经理留下信息预约，而且也是起码等到3月。”
“我在2022年3月申请过一次提前还贷，当时申请后的第二天就扣款了。感觉从下半年开始越来越难申请，现在都说要等到4月、6月甚至8月份，这几个月就又有不少利息了。”
正如上述几位买房人向中新财经记者介绍的一样，最近不少想要提前还房贷的买房人都陷入了“线上预约不到，线下让等消息”的死胡同里，焦急不已。
资料图：银行点钞员在工作。艾庆龙 摄事实上，2023年初的这波“提前还贷潮”并非新事，从2022年起热度便逐渐走高。
“2022年之前没有过这么多人提前还贷，2021年下半年银行的贷款额度甚至还不够用呢。”一位商业银行贷款部门人士对记者说，这两年“房住不炒”的属性愈发明显，房子增值慢了、少了，提前还贷成为了一种减少利息的理财办法。
据其介绍，特别是在2022年之前的高利率时期申请了房贷，现在手头不紧张，短期内或可见的中长期没有大额资金需求的客户，基本都在操作提前还贷。
近期房贷利率的调整也是重要触发因素。自年初首套房贷利率动态调整机制建立以来，截至1月31日，贝壳研究院监测的103个城市中，首套利率低于4.1%的城市共30个，部分城市房贷利率已迈入“3时代”。
“一方面由于此前贷款的利息较高，购房者希望通过提前还贷来降低成本；另一方面则是2022年投资理财收益波动较大且远不及预期，房贷和投资理财之间收益倒挂，让一些购房者产生了提前还贷的愿望。”上海易居房地产研究院研究总监严跃进认为。
提前还贷，利弊几何？
提前还贷热度不减，但这一行为是否划算也一直受到争议。
95后女生小夏在2021年底贷款买了自己的房子。“我选择了高首付，所以只贷了40多万元。不过当时还在放贷难的时候，银行有额度就赶紧申请了，利率加点80个基点达到5.45%，属于比较高的。”
正是因为支付了比较高的首付，小夏目前手里并没有多余的资金可以提前还贷。“最近都说提前还贷很实惠，我爸妈就想再省一省、借点钱把房贷提前还上。但我很不喜欢手里没钱、没有抵御风险能力的感觉，所以目前还没有决定。”
虽说“无贷一身轻”可以说是大多数买房人的终极梦想，但正如小夏所顾虑的，业内人士同样提醒，面对扎堆提前还贷的热潮，还是要结合自身情况选择。
“对个人来说，判断是否需要提前偿还个人贷款，最直接的方式是看投资收益是否可以覆盖贷款利息。如果投资收益率高于贷款利率，则考虑将资金更多用于投资；反之则可以考虑部分或全部偿还贷款。当然，还需要为日常生活支出与未来养老、医疗等留足资金。”招联金融首席研究员董希淼说。
中原地产也指出，不适合提前还款的情况包括房贷利率低、等额本息还款已到还款中期、等额本金还款期已过1/3等。
资料图：购房者在查看了解楼盘。中新社记者 刘忠俊 摄但对于银行来说，大量的提前还贷则会造成不小的业务压力。
博通分析金融行业资深分析师王蓬博表示：个人按揭贷款是银行核心优质资产，大量提前还房贷会直接影响到银行的营收和利润，因此不少银行选择提高还款门槛。
“但银行也应该理解客户的金融需求，主动改善服务，而不是对提前还款设置障碍。毕竟相对于短时利润，长期的信用更有价值。如果购房者提前还贷存在违规恶意阻拦的情况，消费者可以向银保监会进行申诉，维护自身合法权益。”王蓬博说。
矛盾如何解决？
但相对于买房人和银行的“纠葛”，不少分析指出，“提前还贷潮”最终的矛盾还是在存量房贷客户还款压力上。
“只要房贷利率高于理财利率，且居民预期房价下跌，提前还贷的动机就一直会存在。”广东省城规院住房政策研究中心首席研究员李宇嘉认为，当前存量房贷的压力仍然较大，希望能降低存量房贷利率，既能降低月供压力，还能释放内需和消费。
董希淼也提出，当前部分存量房贷与新增房贷之间的利差过大问题需要引起重视。建议相关部门加快出台相关举措，引导银行适度降低存量房贷利率，进一步降低住房消费者的负担，有效解决居民扎堆提前还款及违规“转贷”等问题。
“考虑到2023年宏观经济企稳回升和房地产市场回暖，下一阶段提前还贷热潮或将趋于平缓。当然，稳定居民信心和预期、减缓提前还贷还有更重要和深远的意义。”董希淼认为，可加快引导5年期以上LPR(贷款市场报价利率)下降，继续降低新增和存量住房贷款利率。(完)
（文图：赵筱尘 巫邓炎） [责编：天天中] 阅读剩余全文（）  视觉焦点
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